رحلة أمل: علاج مبتكر لمرض السكري على وشك الانطلاق!

بعد عقود من الإحباط وفشل العديد من المحاولات، قد يكون العلماء أخيرًا على وشك تطوير علاجات لاستعادة "التسامح المناعي" في حالات مرضية مثل السكري والذئبة والتصلب اللويحي.

يمكن للخلايا المقدمة للمستضد (في الصورة على اليمين) في بعض الأحيان تدريب الخلايا التائية (على اليسار) على عدم الهجوم. الصورة بواسطة: خوان جارتنر | Juan Gaertner

المشكلة..

أمراض المناعة الذاتية (أكثر من 100 مرض مختلف) تحدث عندما يهاجم جهاز المناعة عن طريق الخطأ أنسجة وأعضاء الجسم السليمة، بسبب خلل في قدرته على التعرف عليها (فقدان التسامح المناعي)، ولا يوجد علاج شافٍ حاليًا لهذه المجموعة من الأمراض، حيث إن العلاجات المتوفرة تهدف لقمع عام وغير محدد لجهاز المناعة، مما يسبب آثار جانبية خطيرة مثل زيادة خطر العدوى والسرطان، ولذلك هناك حاجة طبية ماسة، لتطوير علاجات أفضل تستعيد التسامح المناعي تجاه أنسجة معينة دون قمع شامل لجهاز المناعة.

عودة إلى الوراء، عام 2001

كان عالم المناعة د. بيري سانتاماريا يستكشف طريقة جديدة لدراسة السكري باستخدام جسيمات أكسيد الحديد النانوية لتتبع الخلايا المناعية الرئيسية المسؤولة عن هذا المرض.

وفجأة، خطرت لسانتاماريا فكرة جريئة. ماذا لو تم استخدام هذه الجسيمات كعلاج لاستهداف الخلايا التي تُدمر خلايا البنكرياس المنتجة للإنسولين، وبالتالي وقف إنتاج السكري وحتى القضاء على هذه الخلايا الضارة؟ بدت الفكرة بعيدة المنال، لكنه قرر خوض غِمار التجربة.

كما يقول سانتاماريا "استمررت في إجراء التجارب تلو الأخرى"، والآن، بعد أكثر من عقدين، أصبح العلاج على أعتاب اختباره على البشر.

لا يقف سانتاماريا وحيداً في هذه المعركة. فالباحثون يحاولون منذ أكثر من 50 عاماً ترويض الخلايا المسؤولة عن أمراض المناعة الذاتية مثل السكري من النوع الأول والذئبة والتصلب العصبي المتعدد. ومعظم العلاجات المعتمدة تعمل على قمع الاستجابة المناعية بأكملها، مما يخفف الأعراض ولكنه يعرض المرضى لخطر أكبر من الالتهابات والسرطانات.

العلاج الجديد لبيري سانتاماريا مختلف. فهو يستهدف بشكل انتقائي الخلايا الضارة فقط، مما يمهد الطريق لإمكانية علاج فعال دون الآثار الجانبية القاسية للعلاجات الحالية.

حارس مشوّش!

نظام الدفاع في أجسادنا هو جهاز المناعة، مهمته محاربة الأعداء (الفيروسات والبكتيريا)، لكن مشكلته أنه يهاجم نفسه أحيانًا! حيث يملك هذا الجهاز خلايا محاربة خاصة (اللمفاويات) تتطور لتصبح نوعين: الخلايا التائية التي تتعرف على "الأعداء" وتهاجمهم، والخلايا البائية التي تصنع أسلحة (الأجسام المضادة) تساعد في القتال.

مشكلة صغيرة! أثناء تطور هذه الخلايا، هناك عملية للتخلص من تلك التي قد تهاجم الجسم نفسه، لكن هذه العملية ليست مثالية، كما يقول المهندس الكيميائي بجامعة شيكاغو في إلينوي جيفري هوبيل "فقد تتسلل بعض الخلايا الخاطئة".

لحسن الحظ، لدينا "نظام أمان" احتياطي! (التحمل المحيطي) يتخلص من الخلايا المتمردة أو يهدئها، أو حتى يحولها إلى خلايا تنظيمية توقف الهجوم على الجسم.

لكن في بعض الأحيان، تتعطل آليات التحمل هذه لأسباب غير مفهومة تمامًا، ويبدأ جهاز المناعة في مهاجمة نفسه! هذا ما يحدث في أمراض المناعة الذاتية مثل التصلب اللويحي (يهاجم الأعصاب) وحساسية الجلوتين (يهاجم الأمعاء).

الهدف إذًا هو إعادة ضبط جهاز المناعة، يحاول العلماء تهدئة الخلايا الخاطئة أو تعليمها التمييز بين الصديق والعدو مرة أخرى. إحدى الطرق هي إعطاء كميات صغيرة من "المستضد الخاطئ" (الذي تهاجمه الخلايا) بطريقة محددة لتخدعها وإيقاف هجومها.

المهمة صعبة، لكن الأمل كبير! تظهر نتائج مبشرة لنجاح هذه العلاجات، ما قد يفتح الباب لعلاج تام لأمراض المناعة الذاتية المزعجة.

طُعم خارق!

اكتشف عالم المناعة سانتاماريا سر استخدام "النافاسيم | navacims"، تلك الجسيمات النانوية، لتتبع الخلايا التائية المتمردة في الجسم. لكن طموحه لم يتوقف عند هذا الحد، بل راوده حلم أكبر: حيث استخدمها لإخماد نار أمراض المناعة الذاتية.

كانت البداية مع نموذج فأر يعاني من النوع الأول من السكري، مرضٌ تشتهر فيه الخلايا التائية بمهاجمة أجساد أصحابها بسبب اضطرابات المناعة الذاتية.

صنع سانتاماريا خليطًا مميزًا من النافاسيم يحمل ثمانية شظايا مختلفة من المستضدات، وهي بروتينات تهاجمها الخلايا التائية بالخطأ. وكمجموعة تحكم، صنع جسيمًا يحمل مستضدًا واحدًا فقط، متوقعًا عدم جدواه، فأي خلية تتعرف على آلاف المستضدات لن تتأثر بمستضد وحيد.

لكن حدث ما لم يكن بالحسبان! تلاشت أعراض السكري في مجموعتي الفئران! صعق سانتاماريا، ووصف النتيجة بأنها "لا تُصدق!".

استغرق الأمر سنوات لفهم اللعبة التي تلعبها النافاسيم، حيث تحتوي على مستضدات، وهي جزيئات تتعرف عليها الخلايا التائية للجهاز المناعي. وعند دخولها الجسم، تؤدي "النافاسيم" عملًا خارقًا حيث تحفز الخلايا التائية على التكاثر والتحول إلى نوع محدد يُسمى "الخلايا التائية التنظيمية".

حلمٌ على أعتاب الواقع...

رغم نتائج الأبحاث المذهلة، لا يزال الطريق طويلاً أمام "النافاسيم" ليصبح علاجًا معتمدًا للمرضى. لم يتم اختبار هذه الاستراتيجية بعد على البشر، لكن الدكتور سانتاماريا أسس شركة طبية تُسمى Parvus Therapeutics تخطط لإجراء أولى تجاربها على البشر هذا العام. وبدلاً من البدء بالسكري، ستركز الشركة على مرض مناعي آخر يصيب الكبد.

تُعد تجارب Parvus Therapeutics خطوة مهمة للغاية في تطوير علاجات مبتكرة لأمراض المناعة الذاتية. إذا أثبتت التجارب نجاحها، فقد يصبح "النافاسيم" سلاحًا جديدًا وفعالًا في مكافحة هذه الأمراض التي تؤثر على الملايين من الناس حول العالم.

الكبد: بوابة التسامح المناعي

يلعب الكبد دورًا محوريًا في تنظيم استجابة الجهاز المناعي، حيث يقوم بتصفية الدم القادم من الأمعاء وإزالة المستضدات الغريبة (جزيئات تحفز الاستجابة المناعية) من الدورة الدموية. بالإضافة إلى ذلك، يستقبل الكبد بقايا الخلايا والبروتينات المتحللة، مما يساهم في عملية "التنظيف" البيولوجي.

هذه الوظائف تجعل الكبد موقعًا مثاليًا لتأسيس التسامح المناعي، وهي قدرة الجهاز المناعي على التمييز بين الخلايا الذاتية والخلايا الغريبة وتجنب مهاجمة الخلايا الذاتية.

كشف د. هوبل وزملاؤه أن بقايا الخلايا تحمل "علامة سكرية" محددة توجهها إلى الكبد. هذه العلامة، وهي سلسلة معينة من جزيئات السكر، تعمل كرمز بريد إلكتروني، ترسل البقايا إلى وجهتها الدقيقة، حيث

أدرك بعدها إمكانية إضافة هذه "العلامة السكرية" إلى بروتينات أخرى، بما في ذلك المستضدات الضارة التي تثير استجابة مناعية ذاتية في أمراض مثل التصلب العصبي المتعدد.

وتعمل شركة تدعى Anokion في كامبريدج بولاية ماساتشوستس، والتي شارك هوبل في تأسيسها، على استراتيجية مماثلة. لقد اختبرته في تجربة المرحلة الأولى على الأشخاص المصابين بالتصلب المتعدد لتقييم سلامته، ويقوم حاليًا بتسجيل المشاركين في تجربة المرحلة الثانية، حيث سيبدأ في تقييم فعاليته. ولم تذكر الرئيسة التنفيذية للشركة، ديبورا جيراغتي، بالضبط كيف يعمل العلاج بعد انتقال المستضد إلى الكبد. وتقول: "لم نكشف عن الكثير من ذلك علنًا"، لكنها تضيف قائلةً : "نعتقد أننا نقود عنصرًا تنظيميًا قويًا".

لقد قرر د. جيفري بلوستون اتباع نهج مختلف. يقوم هو وزملاؤه في شركة Sonoma Biotherapeutics بأخذ الخلايا التائية من دم المرضى، واستخراج الخلايا التنظيمية، وهندستها للتعبير عن مستضد يوجه الخلايا التائية التنظيمية إلى موقع المرض عند إعادة حقنها. وهناك، يجب أن يكونوا قادرين على تهدئة جميع الخلايا التائية الغاضبة الموجودة في المنطقة المجاورة، وليس فقط تلك التي تتعرف على المستضد المحدد الذي تحمله.

قامت Sonoma Biotherapeutics باختبار الخلايا التائية التنظيمية في التجارب السريرية، ولكن ليس تلك الخلايا المصممة للتعبير عن مستضد معين، حتى الآن. وتخطط لإعطاء الجرعة الأولى لشخص مصاب بالتهاب المفاصل الروماتويدي في أوائل عام 2024.

ويعتقد د. بلوستون أن هذا النهج أقل خطورة من إعطاء الأشخاص جرعات من المستضدات التي قد تزيد من تفاقم المناعة الذاتية. وتنتج الخلايا التائية التنظيمية عوامل إصلاح الأنسجة، والتي قد تساعد في عكس بعض الأضرار الناجمة عن المرض. لكن العلاجات الخلوية تأتي أيضًا مع تحديات، بما في ذلك التكلفة العالية والآثار الجانبية المحتملة. يقول بلوستون: "كيف يمكنك تحديد جرعة الخلايا التي، بمجرد غرسها، تبدأ في التكاثر في الجسم؟ "هناك الكثير الذي لا يزال يتعين علينا تعلمه."

الخلايا البائية بالمرصاد

بينما يسعى بعض الباحثين مثل د.بلوستون و د.هوبل إلى "تدريب" الجهاز المناعي على التسامح، يركز آخرون على تطوير علاجات تستهدف الخلايا المناعية الضارة بشكل مباشر في أمراض المناعة الذاتية.

أحد الفرق البحثية في ألمانيا يجرب نهجًا يستخدم عادةً لعلاج سرطانات الدم، ويرتكز على تعديل الخلايا التائية باستخدام مستقبلات خاصة تُسمى "مستقبلات مضادة للكيْمِيرَات (CAR)".

يتم أخذ الخلايا التائية من المريض نفسه ثم تعديلها جينيًا للتعبير عن هذه المستقبلات الاصطناعية على سطحها. في هذا العلاج، يتم تصميم مستقبلات CAR بحيث تلتصق ببروتين يُسمى CD-19 الموجود على جميع الخلايا البائية. بمجرد إعادة ضخ الخلايا التائية المعدلة، تبدأ بمطاردة وتدمير الخلايا البائية الضارة.

ببساطة، تعمل تقنية CAR-T على تحويل الخلايا التائية إلى جنود استثنائية قادرة على استهداف الخلايا البائية المتسببة بالأمراض والقضاء عليها بدقة عالية، ما يمثل أملًا كبيرًا في مكافحة أمراض المناعة الذاتيـــــة.

نتائج مبشّرة

حتى الآن، قدم الباحثون نتائج لمجموعة من 15 شخصًا: 8 مصابين بمرض الذئبة؛ 4 مع مرض التصلب الجهازي الذي يصيب النسيج الضام. و3 مع التهاب العضل الالتهابي مجهول السبب، والذي يسبب التهاب العضلات وضعفها. تحسنت أعراض الناس بشكل كبير. ولكن الأمر الأكثر إثارة للدهشة هو أنهم جميعًا ظلوا في حالة هدوء، حتى بعد أن بدأوا في إنتاج خلايا بائية جديدة. يبدو الأمر كما لو أن القضاء على الخلايا البائية أدى إلى إعادة ضبط جهاز المناعة.

يقول لورانس ستاينمان، اختصاصي المناعة العصبية بجامعة ستانفورد في كاليفورنيا، والذي يطلق عليه الكثيرون أب العلاج بمستضدات محددة: «إن النتائج مذهلة، ومحيرة، وعجيبة».

تجاوز أول مشارك في الدراسة، الذي كان مصابًا بمرض الذئبة، علامة الألف يوم في ديسمبر دون أي علامة على المرض. ويوافق كونيغ على أن النتائج "لا تصدق": "لم يكن معظم الناس يتوقعون درجة المتانة". لكنه يضيف: "لا أعتقد أنه يمكننا أن نتوقع أن المرض سيختفي إلى الأبد لدى كل مريض". لا تزال الخلايا التائية التي تساعد على الإصابة بمرض الذئبة موجودة.

تستهدف تقنية CAR-T جميع الخلايا البائية وتقتلها، مما قد يجعل من الصعب اعتبار هذا النهج وسيلة لاستعادة القدرة على التحمل بعد العلاج. ولكن بالنسبة لمعظم أمراض المناعة الذاتية، فإن نسبة صغيرة فقط من الخلايا البائية هي التي تسبب المشاكل.

أرادت د. إيمي باين، طبيبة الأمراض الجلدية في كلية فاجيلوس للأطباء والجراحين بجامعة كولومبيا في مدينة نيويورك، إيجاد طريقة لاستهداف تلك الخلايا فقط. إنها تدرس مرضًا جلديًا نادرًا يسمى ( الفقاع المخاطي الشائع | mucosal pemphigus vulgaris). في الأشخاص المصابين بهذا المرض، يصنع الجهاز المناعي أجسامًا مضادة ضد بروتين في الجلد يسمى ديزموجلين 3. وتقول: "إنه مسؤول بشكل أساسي عن ربط الخلايا الظهارية معًا". "تتفكك الخلايا وتصاب ببثور في جميع أنحاء الغشاء المخاطي وعلى الجلد."

العلاج القياسي للفقاع، هو جسم مضاد أحادي النسيلة، يعمل عن طريق تدمير الخلايا البائية. مع اختفاء الخلايا البائية، تختفي الأجسام المضادة ضد ديسموجلين 3، ويدخل المرضى في حالة هدوء. يقول باين: "إن علاجاتنا الحالية هي في الواقع سلاح فذ".

أدركت د. باين أنها قد تكون قادرة على تطوير سلاح أكثر تركيزًا من خلال تعديل نهج تقنية CAR-T. فبدلاً من هندسة مستقبل الخلايا التائية الذي يرتبط بجميع الخلايا البائية، استطاعت هندسة الخلايا التائية للتعبير عن بروتين ديسموجلين 3، الذي يرتبط بالأجسام المضادة للديسموجلين 3 الملتصقة على سطح الخلايا البائية فقط. يُعرف هذا العلاج بالخلايا التائية CAAR. وتقول: "إنه مثل الليزر، فهو يستهدف الخلايا البائية ذاتية التفاعل التي تسبب المرض، لكنه يترك الخلايا البائية السليمة وحدها".

أسست د. باين شركة تدعى Cabaletta Bio في فيلادلفيا، بنسلفانيا، وتقوم حاليًا باختبار هذه الخلايا لدى الأشخاص المصابين بالفقاع ومرض مناعي ذاتي آخر يسمى الوهن العضلي الذي يسبب ضعف العضلات.

تقول د. باين إن الخلايا البائية تظهر كهدف واعد في العديد من أمراض المناعة الذاتية. في بعض الاضطرابات الأكثر شيوعًا، تلعب الخلايا البائية أدوارًا معقدة. فهي لا تنتج أجسامًا مضادة فحسب، بل تنتج أيضًا إشارات تؤدي إلى الالتهاب وتقدم المستضدات إلى الخلايا التائية، مما يساعد على تأجيج النيران التي تحافظ على استمرار أمراض المناعة الذاتية. تقول باين: "في علم المناعة، "ركز الجميع على الخلايا التائية لأنها كانت الخلايا الذكية، وكانت الخلايا البائية مثل ابن عمها الفقير، ولكن ربما تكون الخلايا البائية في الواقع هي المفتاح الحقيقي".

يحرص د. ستاينمان على ألا يكون متفائلاً للغاية. لقد استثمر عقودًا في الأساليب الموجهة نحو التحمل المناعي. يقول: "في كل مرة يتم نقل هذه الأدوية إلى العيادة، بما في ذلك بعض جهودي الخاصة،

فإنهم لا يحصلون على الموافقة على الدواء".

ويشير سانتاماريا إلى أن العديد من الإخفاقات الماضية تنبع من سوء فهم الآليات الأساسية. يقول: "أعتقد أنهم يفشلون لأنهم سيخضعون للاختبارات السريرية قبل أن نعرف فعليًا ما الذي نفعله بحق الجحيم". الآن، بعد مرور 18 عامًا على بحثه عن نافاسيم، يعتقد أن فريقه لديه فرصة جيدة لتحقيق النجاح.

ويفضل كونيج الأساليب التي تتضمن استنفاد الخلايا البائية. هذه هي الإستراتيجية التي يعمل عليها فريقه، لذا فهو يقبل أنه قد يكون متحيزًا.

"الجميل هو أننا في نهاية المطاف سنتعلم من البيانات ما هو النهج الصحيح."

مراجع

Mueller, F. et al. Blood 142, 220 (2023).
Tsai, S. et al. Immunity 32, 568–580 (2010).
Solé, P. et al. Cell. Mol. Immunol. 20, 489–511 (2023).
Tremain, A. C. et al. Nature Biomed. Eng. 7, 1142–1155 (2023).
Mackensen, A. Nature Med. 28, 2124–2132 (2022).
Ellebrecht, C. T. et al. Science 353, 179–184 (2016).